腫瘤免疫治療是繼手術、放(fàng)療、化療之後的第四代腫瘤治療方法，它通過增強患者自身的免疫功能來消除腫瘤微小(xiǎo)殘留病竈，并明顯抑制腫瘤細胞的增殖，有副作用小(xiǎo)、複發率低的優點，因而成爲近年來的研究熱點。在一(yī)衆腫瘤免疫治療中(zhōng)，不得不提到過繼性T細胞轉移（ACT）。
圖1：四種成熟的ACT技術，分(fēn)别是ETC，CAR-T，TCR-T和TIL
什麽是TCR-T療法？
T淋巴細胞的抗原識别受體（T cell receptor，簡稱TCR）屬于免疫球蛋白(bái)超家族，其結構與抗體相似，包括α、β、γ、δ四種肽鏈，其中(zhōng)αβ型TCR的T細胞占總T細胞的絕大(dà)多數并且發揮着更加重要的作用。TCR的α鏈和β鏈是兩種多肽的異源二聚體，每條鏈包括一(yī)個可變區和一(yī)個恒定區，另有跨膜區。每個可變區結構域包含三個互補決定區（CDR），可以識别呈遞自主要組織相容性複合體 （MHC） 上的靶抗原肽。由于 TCR 本身不具有胞内信号組件，因此，TCR還需要一(yī)個助手才能完成信号的轉導，而這助手便是具有胞内信号傳遞功能的CD3亞基。TCR與多個CD3亞基形成TCR-CD3 複合物(wù)，導緻CD3亞基胞内區域中(zhōng)iTAM基序發生(shēng)磷酸化，進而導緻T細胞活化及效應器功能的啓動。
圖2：TCR-T細胞結構示意圖 ▏ Yating Liu et al.
TCR-T的全稱是“T細胞受體工(gōng)程化T細胞療法”，主要通過基因編輯技術，将腫瘤浸潤淋巴細胞的TCR基序或該TCR的編碼基因，通過病毒或其他載體導入入患者自身的T細胞内，使其表達外(wài)源性TCR，從而具有特異性殺傷腫瘤細胞的活性。基因改造後的T細胞在體外(wài)經過激活及大(dà)量擴增，并制成藥物(wù)制劑，可以回輸至患者以實現腫瘤治療的目的[1]。
TCR-T與CAR-T的差異
TCR-T與CAR-T在結構上存在差異，具體見下(xià)表。
表1：TCR-T與CAR-T結構的差異總結 ▏ Qijie Zhao et al.
TCR-T與CAR-T作用上也有所差異。CAR-T的激活依賴于“抗原-抗體”相互作用，其靶點大(dà)多局限于腫瘤細胞表面抗原。該技術對實體瘤療效較差、毒性較大(dà)、副作用較強。故目前上市的CAR-T藥物(wù)均針對血液腫瘤。而TCR-T通過抗原特異性TCR識别肽-MHC複合物(wù)，有效靶向腫瘤細胞膜表面的肽和胞内呈遞的表位肽，拓寬腫瘤免疫治療的靶點。此外(wài)，細胞因子風暴是CAR-T 技術在臨床應用中(zhōng)的難以避免的頭号風險，而TCR-T隻介導少量細胞因子的釋放(fàng)，因此TCR-T細胞療法有望大(dà)大(dà)降低細胞因子風暴的風險，也有望突破實體瘤的壁壘。
TCR-T療法的臨床現狀
截止2023年8月6日，在ClinicalTrials上共有279項使用TCR-T療法的研究正在進行中(zhōng)，其中(zhōng)大(dà)部分(fēn)處于臨床I期，另有85項研究已經完成。
圖3：TCR-T臨床研究分(fēn)布（截止至2023年8月6日，部分(fēn)項目PhaseI/II有重疊） ▏ 數據來源：ClinicalTrials.
在這兩百多項臨床試驗中(zhōng)，有23項是在中(zhōng)國開展的。
NCT Number | Study Status | Indication | Sponsor | Collaborators | Phases | Funder Type |
KSH01-TCRT Solid Tumors | ||||||
NCT05539833 | RECRUITING | 難治性實體瘤、複發性實體瘤 | 科士華 | EARLY_PHASE1 | INDUSTRY | |
Autologous HBV-specific T Cell Receptor Engineered T Cells (TCR-T) in Patients With HBV-related Advanced HCC | ||||||
NCT05339321 | RECRUITING | 肝癌 | 北(běi)京協和醫院 | PHASE1 | OTHER | |
CRTE7A2-01 TCR-T Cell for HPV-16 Positive Advanced Cervical, Anal, or Head and Neck Cancers | ||||||
NCT05122221 | RECRUITING | 宮頸癌、肛門癌、頭頸癌 | 可瑞生(shēng)物(wù) | PHASE1 | INDUSTRY | |
CMV-TCR-T Cells for Refractory CMV Infection After HSCT | ||||||
NCT05089838 | RECRUITING | 異基因造血幹細胞移植、巨細胞病毒感染 | Xiao-Jun Huang | PHASE1 | OTHER | |
NY-ESO-1 TCR （TAEST16001）for Patients With Advanced NSCLC | ||||||
NCT03029273 | UNKNOWN | 複發性非小(xiǎo)細胞肺癌 | 廣州呼吸中(zhōng)心 | 香雪精準 | PHASE1 | OTHER |
Phase II Study of TAEST16001 in Soft Tissue Sarcoma | ||||||
NCT05549921 | RECRUITING | 軟組織肉瘤 | 中(zhōng)山大(dà)學 | 香雪精準 | PHASE2 | OTHER |
Autologous T-cells Transfected With mRNA Encoding HBV-TCR T Cell Therapy in Combination With NUC for Chronic Hepatitis B | ||||||
NCT05905731 | ACTIVE_NOT_RECRUITING | 慢(màn)性乙型肝炎 | 北(běi)京302醫院 | PHASE1 | OTHER | |
A Study of TCR-Redirected T Cell Infusion to Prevent Hepatocellular Carcinoma Recurrence Post Liver Transplantation | ||||||
NCT02686372 | COMPLETED | 肝癌 | 來恩生(shēng)物(wù) | 中(zhōng)山大(dà)學附屬第一(yī)醫院/中(zhōng)山大(dà)學孫逸仙紀念醫院 | PHASE1 | INDUSTRY |
Clinical Safety and Preliminary Efficacy of MAGE-A4 TCR Gene-Modified T Cells to Treat Malignant Tumors | ||||||
NCT01694472 | UNKNOWN | 惡性實體瘤 | 天津醫科大(dà)學腫瘤研究所 | PHASE1 | OTHER | |
TCR-Redirected T Cell Treatment in Patients With Recurrent HBV-related Hepatocellular Carcinoma Post Liver Transplantation | ||||||
NCT04677088 | UNKNOWN | 複發性肝癌 | Xiaoshun He | 來恩生(shēng)物(wù) | PHASE1 | OTHER |
Circulating Tumor DNA and T Cell Repertoire Predict Radiotherapeutic Outcomes in NSCLC Patients With Brain Metastasis | ||||||
NCT05737589 | NOT_YET_RECRUITING | 非小(xiǎo)細胞肺癌，腦轉移 | Xiaorong Dong | OTHER | ||
TAEST16001 in the Treatment of Soft Tissue Sarcoma | ||||||
NCT04318964 | ACTIVE_NOT_RECRUITING | 軟組織肉瘤 | 中(zhōng)山大(dà)學 | 香雪精準 | PHASE1 | OTHER |
Treatment of Malignant Melanoma With GPA-TriMAR-T Cell Therapy | ||||||
NCT03649529 | UNKNOWN | 惡性黑色素瘤 | 天銳生(shēng)物(wù) | 海南(nán)醫科大(dà)學第二附屬醫院，海南(nán)省腫瘤醫院 | EARLY_PHASE1 | INDUSTRY |
CMV-TCR-T Cells for CMV Infection After Allogenic HSCT | ||||||
NCT05140187 | RECRUITING | 同種異體造血幹細胞移植後巨細胞病毒感染 | 中(zhōng)國人民解放(fàng)軍總醫院 | PHASE1 | OTHER | |
NY-ESO-1 TCR-T Cells for NY-ESO-1 Positive Subjects With Advanced Solid Tumors | ||||||
NCT05881525 | RECRUITING | 晚期實體瘤 | 天科雅生(shēng)物(wù) | 中(zhōng)國醫學科學院腫瘤研究所和醫院 | PHASE1 | INDUSTRY |
TRAC Locus-inserted CD19-targeting STAR-T Cell Therapy in r/r B-NHL | ||||||
NCT05631912 | RECRUITING | B細胞非霍奇金淋巴瘤 | 中(zhōng)國人民解放(fàng)軍總醫院 | PHASE1|PHASE2 | OTHER | |
To Evaluate the Efficacy of NY-ESO-1-specific T Cell Receptor Affinity Enhancing Specific T Cell in Solid Tumors | ||||||
NCT03159585 | COMPLETED | 實體瘤 | 珠江醫院 | 香雪精準 | PHASE1 | OTHER |
EBV Specific Cytokine Secreting TCR-T Cells in the Treatment of EBV-Positive Metastatic/Refractory Nasopharyngeal Carcinoma | ||||||
NCT04509726 | RECRUITING | 鼻咽癌 | 重慶新橋醫院 | 天科雅生(shēng)物(wù) | PHASE1|PHASE2 | OTHER |
TCR-Redirected T Cells Therapy in Patient With HBV Related HCC | ||||||
NCT03899415 | RECRUITING | 肝癌 | 北(běi)京302醫院 | 來恩生(shēng)物(wù) | PHASE1 | OTHER |
KSX01-TCRT Injection Project in Solid Tumors | ||||||
NCT05811975 | RECRUITING | 難治性實體瘤、複發性實體瘤 | 天科雅生(shēng)物(wù) | EARLY_PHASE1 | INDUSTRY | |
Clinical Study of TCR-like CAR-T Cell Targeted MSLN in the Treatment of Ovarian Cancer | ||||||
NCT05963100 | RECRUITING | 卵巢癌 | 東南(nán)大(dà)學附屬中(zhōng)大(dà)醫院 | PHASE1|PHASE2 | OTHER | |
HRYZ-T101 Injection for HPV18 Positive Solid Tumor | ||||||
NCT05952947 | NOT_YET_RECRUITING | 宮頸癌|頭頸鱗狀細胞癌|陰道癌|陰莖癌|肛門癌|外(wài)陰癌 | 源正細胞 | PHASE1 | INDUSTRY | |
TCR-T Cell Immunotherapy of Lung Cancer and Other Solid Tumors | ||||||
NCT03778814 | RECRUITING | 非小(xiǎo)細胞肺癌 | 廣州醫科大(dà)學第二附屬醫院 | 特賽免疫 | PHASE1 | OTHER |
表2：中(zhōng)國開展的TCR-T臨床試驗 ▏數據來源：ClinicalTrials.
從全球來看，大(dà)多數 TCR T 試驗用于治療實體癌，其次是血液系統惡性腫瘤 ，以及同時針對實體和血液系統癌症的試驗 。一(yī)小(xiǎo)部分(fēn) TCR T 試驗用于治療 HIV、CMV 或 EBV 感染 。但是在中(zhōng)國進入臨床階段的23個TCR-T細胞治療産品中(zhōng)，有8個是針對CMV/HPV/EBV/HBV等病毒的産品，接近1/3。
TCR-T的生(shēng)産工(gōng)藝流程
以腫瘤特異的TCR-T爲例，第一(yī)步是采集患者的血液，從中(zhōng)分(fēn)離出抗原特異性T細胞，并在體外(wài)進行基因工(gōng)程化改造，以增強T細胞對腫瘤細胞的特異性識别與殺傷效力。這些改造後的細胞在體外(wài)用特異性抗原肽或細胞因子（如IL-2, IL-15）的輔助下(xià)，在GMP級别的生(shēng)産環境中(zhōng)進行擴增後，最終回輸進患者體内，可以達到直接殺傷腫瘤，或激發機體免疫功能間接殺傷腫瘤的目的。TCR-T療法的安全性和有效性已在臨床試驗中(zhōng)得到初步驗證。
其生(shēng)産工(gōng)藝大(dà)緻包括以下(xià)幾個流程：
圖4：TCR-T工(gōng)藝流程
賽科成SKC600擺床生(shēng)物(wù)反應器，助力TCR-T的規模化生(shēng)産
● 波浪式反應器，通過模拟波浪的運動，來實現低剪切力下(xià)的高效液體混合及氣液交換；
● 配合一(yī)次性細胞培養袋進行封閉系統式的培養，将細胞污染的風險降至最低；
● 通過控制平台對擺動速度、擺動角度、混合氣體進氣量、溫度、pH、DO、O2濃度、CO2等參數進行控制，提供可控的培養環境，并可實現自動化控制；
● 可更換托盤（10L/20L/50L），便于工(gōng)藝放(fàng)大(dà)；
● 分(fēn)級權限管理，生(shēng)成符合監管要求的生(shēng)産批記錄。
用賽科成SKC600擺床生(shēng)物(wù)反應器和2L截留膜細胞培養袋對TCR-T進行培養，培養體積爲1L。11天後，即可以達到密度爲1×108cells/mL的細胞，細胞總數達1×1011，滿足單人份的劑量要求。
研發工(gōng)藝穩定後，SKC600擺床生(shēng)物(wù)反應器自帶級聯功能，支持全自動生(shēng)産。
展 望
目前免疫細胞治療，面臨着實體瘤壁壘、存續性、副作用等挑戰。相較于CAR-T療法，TCR-T療法在實體瘤治療領域具備獨特優勢，同時由于具有免疫記憶功能，在人體内存留時間更長，随之而來的市場關注度也不斷提升。
但T細胞相關的毒性問題和繼發性/獲得性耐藥機制，如何安全地增加治療性TCR的親和力，如何在患者群體中(zhōng)鑒定共有的腫瘤特異性抗原和TCR，以及如何調節TCR的表達并實現最佳功能等，這些問題也亟待解決。相信随着技術的發展，TCR療法也将越來越成熟。
參考文獻：
1．Engineered TCR－T CellI mmunotherapy in Anticancer Precision Medicine：Pros and Cons． Front Immunol． 2021；12：658753．
2． Evolution of CD8＋ T Cell Receptor（TCR） Engineered Therapies for the Treatment of Cancer． Cells． 2021 Sep；10（9）：2379．
3. Shafer P, Kelly LM, Hoyos V. Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells: Current Strategies, Challenges, and Prospects. Front Immunol. 2022 Mar 3;13:835762.
4. Zhao, Q. , Jiang, Y. , Xiang, S. , Kaboli, P. J. , & Xiao, Z. . (2021). Engineered tcr-t cell immunotherapy in anticancer precision medicine: pros and cons. Frontiers in Immunology, 12, 658753.
5. Pan, Q., Weng, D., Liu, J., Han, Z., Ou, Y., Xu, B., ... & Zhang, X. (2023). Phase 1 clinical trial to assess safety and efficacy of NY-ESO-1-specific TCR T cells in HLA-A∗ 02: 01 patients with advanced soft tissue sarcoma. Cell Reports Medicine, 4(8).
如果您有更多需求，點擊按鈕，提交信息，我(wǒ)(wǒ)們會第一(yī)時間給您回複。
If you have more requirements, click the button to submit information, and we will reply to you as soon as possible.
027-87688776
郵箱：info@whcekg.com
地址：武漢市東湖新技術開發區光谷二路219号光谷新動力
版權所有 © 2024 All Rights Reserved. 武漢賽科成科技有限公司 網站建設：烽虎網絡
